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神經退行性疾病已成為全球性的重大公共衛生問題，預計到2050年患者數將超過1.39億。雙黃酮（biflavonoids）是一類特殊的黃酮類二聚體，因能夠同時作用于多條病理通路，在阿爾茨海默病等疾病的治療中展現出獨特優勢。以銀杏葉提取物 EGb 761 為代表的藥物已被用于改善輕度認知障礙。但雙黃酮在植物中的天然豐度極低（通常不足0.001%），嚴重限制了其臨床應用。

2025年8月21日，國際學術期刊 Nature Communications在線發表了中國科學院分子植物科學卓越創新中心合成生物學實驗室、植物性狀形成與塑造全國重點實驗室王勇研究組的最新成果，論文題為 “Gymnosperm-specific CYP90Js enable biflavonoid biosynthesis and microbial production of amentoflavone”。該研究首次發現裸子植物特有的細胞色素P450酶CYP90J亞家族，系統揭示了其催化雙黃酮合成的分子機制與進化起源，并在微生物中實現關鍵雙黃酮分子的從頭合成。

研究團隊在銀杏中首次發現了一類此前未知的細胞色素 P450 酶 GbCYP90J6。該酶能夠高效催化芹菜素（apigenin）在特定位點（C3’,C8”）發生分子間碳-碳鍵偶聯，生成典型雙黃酮—穗花杉雙黃酮（amentoflavone）。這一發現不僅揭示了植物體內雙黃酮合成的分子基礎，填補了長期存在的知識空白，更是首次在植物中發現能夠高效、位點特異性構建分子間碳-碳鍵的P450酶。

在銀杏中，GbCYP90J6 與O-甲基轉移酶（GbOMT1-4）協同作用，共同催化生成包括白果雙黃酮（bilobetin）、銀杏素（ginkgetin）和異銀杏素（isoginkgetin）在內的多種雙黃酮。系統發育分析與功能驗證表明，CYP90J 家族起源于石松類植物的 CYP90E，并在進化過程中僅在裸子植物中保留。這一發現揭示了雙黃酮合成途徑的獨特進化機制，表明 CYP90J 與 CYP90E 亞家族普遍具備雙黃酮合成能力。

在分子機制層面，研究團隊通過分子動力學（Molecular Dynamics,MD）模擬與量子/分子力學（Quantum Mechanics/Molecular Mechanics,QM/MM）計算發現，GbCYP90J6 的高度區域選擇性依賴于空間構象限制與 π–π 堆疊作用，從而驅動血紅素中心介導的自由基偶聯反應。這一機制不僅闡明了植物體內復雜二聚反應的分子基礎，也拓展了對天然產物 P450 酶功能的理解。

在應用方面，團隊利用合成生物學策略，將 GbCYP90J6 等關鍵基因導入工程化大腸桿菌，成功重建了穗花杉雙黃酮的生物合成通路，實現了從頭合成，產量達到 4.75 mg/L，顯著高于植物提取效率（0.059 mg/g DW），為雙黃酮的低成本、規?；a提供了新方案。

綜上，該研究不僅揭示了雙黃酮合成的分子機制和獨特進化路徑，還展示了合成生物學在天然產物藥物開發中的應用潛力。未來，隨著合成體系的進一步優化，雙黃酮有望成為阿爾茨海默病等神經退行性疾病的新型藥物資源，并為多靶點天然產物藥物的研發開辟新路徑。

中國科學院分子植物科學卓越創新中心與華東理工大學聯合培養博士研究生代學慧為論文第一作者，王勇研究員和劉海利副研究員為共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、上海市重大科技項目的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-62990-6

圖1 裸子植物特有的 P450 酶 CYP90Js 能夠高效催化芹菜素分子間特定位點的 C–C 偶聯，生成穗花杉雙黃酮，揭示了植物雙黃酮合成的分子基礎與進化起源。該合成通路已成功在工程化大腸桿菌中重建，實現了穗花杉雙黃酮的從頭合成。