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8月15日，國際學術期刊Circulation Research在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）周斌研究組聯合浙江大學附屬兒童醫院舒強教授團隊的最新研究成果：“Spatio-Temporal Proliferative Heterogeneity of Intra-Organ Endothelial Cells”。研究團隊通過創新的研究方法，系統性地揭示了心臟、肝臟和肺中內皮細胞在穩態及損傷狀態下的增殖異質性規律，闡明了MAPK信號通路在調控這一空間特異性增殖中的關鍵作用，為器官特異性血管再生治療提供了理論基礎和潛在靶點。

血管是維系組織存活的 “生命通道”，在為機體各類組織精準輸送氧氣與營養物質的生理過程中，扮演著不可替代的核心角色。要維持正常的血管數量和完整性，需通過內皮細胞的自我復制持續產生新的內皮細胞。雖然已知不同組織的內皮細胞在分子特征和再生能力上存在異質性；但同一器官或組織內，內皮細胞之間的增殖異質性程度在很大程度上仍未被探索。這一問題的破解，將進一步深化我們對健康和疾病狀態下血管調節的理解。

為探究內皮細胞的增殖異質性，研究團隊開發了內皮細胞特異性增殖追蹤系統（EC-ProTracer）。該系統將內皮細胞特異性的 Cdh5-DreER 小鼠與基于 Ki67 的 ProTracer 系統結合，通過Tamoxifen誘導，實現了對增殖內皮細胞的永久標記。同時，研究團隊結合 RNA 測序、空間轉錄組學和單細胞 RNA 測序等多組學分析方法，深入挖掘這種異質性背后的分子機制。此外，研究團隊通過在動物體內給予 MAPK 抑制劑，對該通路在調控內皮細胞增殖中的功能開展了系統性評估。另一方面，利用橫向主動脈縮窄（TAC）、心肌梗死（MI）、部分肝切除術（PHx）和肺切除術（PNX）等損傷模型，研究團隊探討了應激誘導的內皮細胞增殖情況。

研究結果顯示，內皮細胞增殖存在顯著的器官內異質性。在穩態心臟中，心臟室間隔上部、左心室內側壁和心尖區域的內皮細胞增殖顯著高于其他區域。在 TAC 誘導的損傷下，心臟內皮細胞的增殖異質性仍然存在，而在急性缺血性損傷（MI）后，內皮細胞增殖主要局限于嚴重損傷區域。多組學分析表明，高增殖區域的內皮細胞富集了與細胞周期、血管生成和 MAPK 等信號通路相關的基因，存在一個分子特征相似的高增殖內皮亞群，在生理和病理刺激下均會被激活。

在肝臟中，肝血竇內皮細胞（LSECs）的增殖呈現出小葉內的空間異質性。在穩態下，E-CAD ± 1 區域的 LSECs 表現出明顯的增殖優勢。多組學分析證實，E-CAD ± 1 LSECs 是一個在轉錄和功能上具有獨特性的內皮亞群，富集了血管生成、炎癥和增殖相關通路的基因，在肝臟血管穩態和再生中發揮關鍵作用。在PHx損傷后，肝臟內皮細胞的增殖異質性仍然存在，E-CAD ± 1 LSECs 在損傷早期就表現出強烈的增殖反應，在血管再生中占主導地位。

在肺中，穩態下肺內皮細胞的增殖呈現出亞群異質性。PLVAP⁺的gCap比 CAR4⁺的aCap更新更活躍，隨著時間推移，PLVAP⁺內皮細胞的增殖不斷增加，而 CAR4⁺內皮細胞增殖變化不明顯。單細胞 RNA 測序分析顯示，gCap 細胞富集了與增殖、血管生成相關的通路基因。在PNX損傷后，這種亞群特異性的增殖模式仍然存在，PLVAP⁺內皮細胞仍是增殖的主要群體。

進一步研究發現，MAPK 信號通路在調節內皮細胞增殖異質性中發揮關鍵作用。體內 MAPK 抑制劑（U0126）處理實驗表明，MAPK 信號的抑制顯著降低了心臟高增殖區域、肝臟 E-CAD ± 1 區域以及肺 PLVAP⁺內皮細胞的增殖，削弱了它們的增殖優勢，證實了 MAPK 信號通路對器官內空間異質性的內皮細胞增殖具有重要調節作用。

該研究揭示了心臟、肝臟和肺中內皮細胞存在區域和亞群特異性的增殖模式，這些模式由不同的基因表達程序驅動。研究結果突出了微血管內皮細胞的空間和功能多樣性，為開發器官特異性血管再生策略提供了重要框架。未來的研究將進一步闡明這種異質性的分子驅動因素以及內皮細胞與其微環境之間的相互作用，為血管修復開辟新的途徑。

分子細胞卓越中心周斌研究員和浙江大學附屬兒童醫院舒強教授為該論文的共同通訊作者。分子細胞卓越中心博士后韓茂瑩、浙江大學附屬兒童醫院博士生劉智聰、上?？萍即髮W博士生劉磊和中國科學院杭州高等研究院博士后康志鑫為該論文的共同第一作者。感謝英國牛津大學Nicola Smart教授，浙江大學醫學院附屬兒童醫院兒童心血管外科李學坤教授等對本研究的大力支持。感謝分子細胞卓越中心動物平臺和細胞分析技術平臺對本研究的大力支持。感謝國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技計劃、中國科學院青年科學基金項目、上海市基礎研究試點計劃、上海市科技重大專項、中國科學院-裘槎聯合實驗室資助計劃、新基石科學基金和賽諾菲獎學金項目的資助。

不同器官內內皮細胞在穩態和損傷狀態下的增殖圖譜

文章鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.326748