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2025年9月22日，中國科學院上海藥物研究所李序文團隊聯合煙臺新藥創制山東省實驗室郭躍偉團隊、海軍軍醫大學張衛東團隊和上海中醫藥大學劉三宏團隊，在國際知名學術期刊Journal of the American Chemical Society在線發表題為“Marine Natural Product Chagosendine C Induces Cuproptosis in Colorectal Cancer Cells by Targeting FDX1”的最新研究成果，并被選為封面文章。通過對海洋天然產物庫的篩選，團隊發現了天然的銅配位二聚體生物堿Chagosendine C（CHC）具有較強抗腫瘤活性，并通過合成化學、化學生物學等多學科交叉，系統闡述了CHC靶向FDX1蛋白誘導腫瘤細胞銅依賴性死亡的創新發現，為克服結直腸癌耐藥性提供了新策略。

近年來，結直腸癌（CRC）的發病率和死亡率持續攀升，已成為醫學研究的焦點領域。由于早期缺乏特異性臨床癥狀，約25%的患者初診時已處于晚期，且治療后約50%-60%的患者會發生復發或轉移，導致其總體死亡率居高不下。盡管當前分子靶向治療和免疫治療取得了一定進展，但由于耐藥性或復發的發生，其臨床療效仍有限。這些挑戰凸顯了亟需深入理解CRC進展的分子機制，并確定新的治療靶點，以開發更有效的治療策略。銅作為人體必需的微量元素，在多種關鍵生物過程中發揮核心作用，其生理功能的正常發揮依賴于細胞內銅離子水平的精準調控。一旦細胞內銅濃度超過進化保守的閾值，便會干擾細胞代謝，導致三羧酸循環中脂酰化酶蛋白的異常聚集以及鐵硫簇蛋白的丟失，最終誘發一種新型的銅依賴性細胞死亡（銅死亡）。這一非凋亡性細胞死亡機制的發現，為殺傷腫瘤細胞、克服耐藥性提供了全新思路，有望成為結直腸癌治療的有效策略。

海洋天然產物以其結構多樣性和獨特化學性質，已成為新藥研發的重要寶庫，尤其在抗癌藥物發現方面展現出巨大潛力。從海洋天然產物中篩選出CHC，這是一種天然形成的銅配位二聚體生物堿（Naamidine J,NJ），具有良好的抗結直腸癌活性。本研究中，研究人員合成了CHC及其類似物，即NJ與鎳、鈷、鋅離子配位的復合物Co(NJ)2、 Ni(NJ)2,和Zn(NJ)2,并解決了金屬離子絡合物樣品純化和表征的難題，為后續生物活性對比研究奠定了基礎。體外實驗證實，CHC能顯著抑制HCT116和RKO兩種結直腸癌細胞的增殖，阻滯細胞周期進程并誘導細胞死亡；值得注意的是，它對奧沙利鉑耐藥的結直腸癌細胞同樣具有殺傷作用。在動物模型中，CHC也有效抑制了小鼠皮下移植瘤的生長。深入的機制研究表明，CHC通過靶向作用于FDX1蛋白，導致腫瘤細胞內銅離子與活性氧（ROS）水平顯著升高，從而觸發細胞死亡。綜上所述，CHC為結直腸癌治療提供了一種基于銅死亡機制的新型策略，展現出廣闊的研究前景。

上海藥物研究所碩士研究生陶曉玉（現上海中醫藥大學博士生），上海中醫藥大學碩士研究生王紅茹、副研究員王群，和上海實驗動物研究中心王成稷為論文共同第一作者。海軍軍醫大學張衛東教授、上海中醫藥大學劉三宏研究員、中國科學院上海藥物研究所李序文研究員、煙臺新藥創制山東省實驗室郭躍偉研究員為本文共同通訊作者。該工作得到國家重點研發計劃，國家自然科學基金，中國科學院B類先導專項，生命過程小分子調控全國重點實驗室，山東省海洋服務業重點項目，山東省重點研發計劃，山東省泰山學者工程和煙臺市科技創新與發展計劃基礎研究項目等資助。

全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c07917

JACS封面

海洋天然產物CHC抗結直腸癌的銅死亡機制