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2025年11月3日，《Nature Methods》期刊在線發(fā)表了題為“Whole-brain reconstruction of fiber tracts based on cytoarchitectonic organization”的研究論文。該工作由中心劉賜融研究組和中國科學院深圳先進技術研究院徐放和畢國強團隊合作共同完成。

大腦白質由海量的神經纖維連接構成，是認知和行為活動的結構基礎。在具有高度復雜白質纖維結構的靈長類動物中，其精細結構至今尚未完全解析。為解析靈長類白質解剖結構和連接特征，劉賜融團隊曾于2020年開發(fā)了腦標本超高分辨率磁共振成像技術并解析了狨猴腦白質纖維圖譜（Liu et al,Nature Neuroscience,2020），但由于磁共振成像技術本身的固有局限，在介觀精細結構解析上仍顯不足。

為突破這一瓶頸，劉賜融團隊聯(lián)合中國科學院深圳先進技術研究院徐放團隊和畢國強團隊，依托徐放和畢國強團隊前期所建立的介觀SMART圖譜繪制技術體系（Xu et al.,Nature Biotechnology 2021），共同提出了神經纖維解析新方法CABLE（cytoarchitecture-based link estimation）。該方法不僅實現(xiàn)了在靈長類動物乃至人類腦組織中以細胞尺度完整重建全腦三維神經纖維通路，而且規(guī)避了軸突病毒示蹤通量低、難以整腦應用的瓶頸，為高精度腦連接圖譜構建提供了新的技術路徑（圖一）。

圖一. (A)空間轉錄組驗證不同細胞類型形態(tài)和排列朝向；(B)狨猴全腦病毒示蹤驗證CABLE的準確性；(C) CABLE方法揭示狨猴白質纖維“隱藏通路”；(D) CABLE方法在人類腦疾病上的應用

CABLE方法不再依賴傳統(tǒng)的彌散磁共振成像（dMRI），而是另辟蹊徑。研究團隊依托VISoR高通量熒光體積成像平臺，精細觀察大腦中千千萬萬個細胞。大腦中的細胞（無論是神經元還是膠質細胞）并不是隨意“站位”的，它們的形狀會被拉伸，并順著旁邊密集的神經纖維“公路”（即軸突）整齊地排列起來。CABLE方法的核心，就是通過自研的先進的算法，自動分析這些細胞的“站隊”方向和拉伸形態(tài)。通過計算大量細胞的朝向，它就能反推出這些“公路”的走向。更重要的是，即使在多條纖維束交叉、纏繞在一起的復雜“立交橋”區(qū)域，CABLE也能像“解麻繩”一樣，精確地分辨出不同方向的纖維，最終繪制出精細的全腦三維纖維圖譜。

為驗證CABLE方法是否可靠，研究團隊選擇了狨猴作為理想的“試驗田”。狨猴的大腦結構與人類高度相似，但體積更小，便于研究團隊快速完成全腦掃描和方法迭代。通過聯(lián)合攻關，研究團隊成功在同一只狨猴身上，先后完成了超高清彌散磁共振成像（dMRI）、VISoR高通量熒光體積成像等，獲得了能夠相互印證的多模態(tài)數(shù)據(jù)集。

團隊首先運用空間轉錄組學等技術證實，在白質內部幾乎所有類型的細胞都會順著纖維方向排列（圖一A）。隨后，團隊開展了嚴格的技術驗證，引入了AAV軸突示蹤這一“金標準”方法 。在狨猴模型中，研究人員通過尾靜脈注射一種能穿過“血腦屏障”的特殊AAV病毒 。該病毒可稀疏感染全腦神經元 ，從而將真實的軸突路徑“染色”并“點亮”，為CABLE推算結果的準確性提供了關鍵的驗證基準。驗證結果表明：在同一個大腦中，CABLE僅憑細胞“站隊”方向推算出的纖維路徑，與病毒“染”出的真實軸突路徑高度一致（圖一B）。尤其是在“放射冠”這樣極其復雜的纖維交叉區(qū)域，CABLE的準確性遠超傳統(tǒng)的磁共振成像方法。此外，CABLE還成功重建了一條磁共振成像長期無法追蹤的“隱藏通路”（即連接兩側大腦的腹側枕葉投射），其結果與病毒示蹤數(shù)據(jù)高度吻合，充分證明了CABLE方法的高分辨率與高準確性（圖一C）。

綜上所述，本研究提出了一種極具開創(chuàng)性的全腦三維神經纖維重建方法。它最大的優(yōu)勢是不再依賴特殊的轉基因動物或病毒標記，而是利用所有細胞共有的排列特性來推斷纖維走向。與磁共振等傳統(tǒng)技術相比，CABLE在解析復雜“立交橋”結構、精確追蹤纖維“起點和終點”，乃至應用于人類病理組織研究方面（圖一D），都顯示出巨大潛力，為繪制高精度的靈長類腦連接圖譜開辟了一條全新的道路。

中國科學院深圳先進院/深圳理工大學徐放副教授、中國科學院腦智卓越中心劉賜融研究員、中國科學院深圳先進院肖彥洋副研究員、中國科學技術大學/中國科學院深圳先進院畢國強教授為論文共同通訊作者。中國科學院深圳先進院博士生張越、中國科學院腦智卓越中心博士生宋韜、中國科學院深圳先進院博士后楊朝宇為論文共同第一作者。中國科學院腦智卓越中心蒲慕明研究員、深圳先進院/深圳理工大學周鵬程助理教授、中國科學院昆明動物研究所胡新天研究員、安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院周江寧教授、深圳先進院譚力銘研究員、深圳先進院劉北明教授、中國科學技術大學王浩研究員、安徽省兒童醫(yī)院黃會芝教授等學者提供了重要學術支持。科技創(chuàng)新2030—重大項目、國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、深圳市科技計劃、深圳市醫(yī)學研究專項基金及中國科學院青年創(chuàng)新促進會等項目為該工作提供了資助。