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2025年3月24日，中國科學(xué)院上海藥物研究所聯(lián)合臨港實驗室研究團隊以“Generation of a high-precision whole liver atlas panorama and cross-scale 3D pathological analysis for hepatic fibrosis”為題在Advanced Science發(fā)表突破性成果——全球首個高精度完整肝臟三維病理圖譜，為破解肝纖維化等慢性肝病難題提供了革命性研究工具。

傳統(tǒng)病理診斷的"維度革命"

在人體這座精密"生命工廠"中，肝臟如同24小時運轉(zhuǎn)的核心處理中心，肩負(fù)著解毒代謝、物質(zhì)合成等500余項生理功能。我國脂肪肝患者已超過2億，構(gòu)成日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)；同時，全球每年因肝硬化死亡人數(shù)超過百萬，形勢同樣不容樂觀。

長久以來，病理學(xué)家如同拿著平面地圖研究立體城市，僅能通過二維切片推測肝臟病變。中國科學(xué)院上海藥物研究所MOST技術(shù)服務(wù)部、高召兵課題組聯(lián)合臨港實驗室殷憲振課題組構(gòu)成多學(xué)科交叉團隊，利用顯微光學(xué)切片斷層成像（MOST）技術(shù)，實現(xiàn)了完整肝臟0.35×0.35×2微米超高分辨率的三維成像，相當(dāng)于在細(xì)胞尺度構(gòu)建肝臟"數(shù)字孿生體"。這項技術(shù)突破不僅完整呈現(xiàn)包含肝臟各葉、膽囊以及中央靜脈、門靜脈、動脈、膽管、肝血竇和肝細(xì)胞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的空間關(guān)系，更首次捕獲到傳統(tǒng)手段無法觀測的膽管周圍微血管叢等精細(xì)結(jié)構(gòu)（圖3）。為系統(tǒng)全面從器官到脈管到細(xì)胞，跨尺度精確表征肝臟解剖結(jié)構(gòu)和各類疾病病理變化奠定了基礎(chǔ)。

肝纖維化：隱藏在肝臟深處的“沉默殺手”

肝纖維化是一種慢性肝臟疾病，由于肝臟內(nèi)纖維組織過度增生，逐漸形成瘢痕組織，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能受損。其發(fā)病過程隱匿而緩慢，如果不加以干預(yù)，肝纖維化可能會進一步發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌，嚴(yán)重威脅患者的生命。然而，由于肝臟疾病的復(fù)雜性和傳統(tǒng)研究手段的局限性，我們對肝纖維化的認(rèn)識仍然有限。傳統(tǒng)的二維組織切片雖然能夠提供一定的病理信息，但無法全面反映肝臟復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)和病理變化。這就好比我們試圖通過一張平面照片來理解一座立體的城市，難免會遺漏許多重要的細(xì)節(jié)。

肝纖維化的"空間密碼"破譯

研究團隊構(gòu)建了四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠肝臟病理圖譜，同時進行了深入的三維全景分析。結(jié)果顯示，肝纖維化小鼠肝臟表面出現(xiàn)了明顯的結(jié)節(jié)狀改變，而肝臟內(nèi)部的中央靜脈血管網(wǎng)絡(luò)也發(fā)生了顯著變化（圖4）。而肝臟損傷并非均勻分布，中央靜脈周圍的肝細(xì)胞脂肪變性和膠原沉積現(xiàn)象尤為嚴(yán)重，而在門靜脈周圍的區(qū)域則相對較輕。進一步的定量分析發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞脂肪變性的嚴(yán)重程度與距離中央靜脈的距離密切相關(guān)，距離越近，脂肪變性越嚴(yán)重，而與中央靜脈的直徑大小無明顯相關(guān)性（圖5）。這種病理特征的區(qū)域特異性，為理解肝纖維化的發(fā)病機制提供了新的線索，也為潛在靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與靶向治療提供了精準(zhǔn)坐標(biāo)。

深度學(xué)習(xí)賦能：精準(zhǔn)識別病理特征

為了更精準(zhǔn)地分析肝纖維化的病理特征，研究團隊采用了深度學(xué)習(xí)技術(shù)對三維病理圖譜大數(shù)據(jù)進行自動分割和分析。通過對大量圖像數(shù)據(jù)的訓(xùn)練，深度學(xué)習(xí)模型能夠自動識別和分割出脂肪變性的肝細(xì)胞，并對其體積比例進行了精確計算。結(jié)果顯示，肝纖維化小鼠肝臟中脂肪變性肝細(xì)胞的體積比例高達30.76%。此外，研究還發(fā)現(xiàn)不同肝臟葉之間的脂肪變性程度相對一致，進一步證實了肝纖維化病理改變的普遍性和區(qū)域特異性。深度學(xué)習(xí)技術(shù)的應(yīng)用不僅提高了病理分析的效率和準(zhǔn)確性，還為未來的病理診斷和研究提供了新的工具和方法。

從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用：開啟肝臟病理研究的新紀(jì)元

這項研究所建立的技術(shù)體系不僅適用于基礎(chǔ)研究，更為肝臟病理的臨床診斷和治療提供了新的思路和方法。高精度全肝臟圖譜的構(gòu)建和三維病理分析方法的成功應(yīng)用，使得肝臟疾病的診斷能夠更加直觀、全面地反映肝臟的三維結(jié)構(gòu)和病理變化。未來，高精度全肝臟圖譜的構(gòu)建和三維病理分析技術(shù)有望進一步推廣應(yīng)用于其他肝臟疾病的研究和臨床病理研究中，為開發(fā)更有效的治療策略提供有力支持。

上海藥物所張小川副研究員、臨港實驗室博士后楊維成為本文共同第一作者，上海藥物所張小川副研究員、高召兵研究員、臨港實驗室殷憲振研究員為本文共同通訊作者。在此深切緬懷蔣華良院士，蔣院士的遠(yuǎn)見卓識為本研究指明了方向，同時提供了至關(guān)重要的研究資源和基礎(chǔ)設(shè)施。該研究得到了上海藥物所所級中心及沃億生物的大力支持。該項工作獲得了上海市科技重大專項、國家自然科學(xué)基金、青促會、上海市超級博士后等項目的資助。

全文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502744

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圖1. 采用MOST和全肝尼氏染色法，獲得肝纖維化多結(jié)構(gòu)三維病理全景圖

圖2. 高精度完整肝臟三維重建

圖3. 肝臟多結(jié)構(gòu)高精度渲染及脈管提取

A.局部渲染顯示中央靜脈（CV）、門靜脈（PV）、肝血竇以及脂肪變性肝細(xì)胞。B.局部渲染顯示細(xì)胞分布，深藍色指示脂肪變性區(qū)。C-D.門靜脈周圍動脈（Ar）、膽管（Bi）、淋巴（L）以及膽管周圍脈絡(luò)叢（Pl）提取。

圖4. 肝葉脈管提取與定量分析