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中國科學院上海有機化學研究所陳以昀課題組與鄭州大學藍宇課題組合作，在大位阻醛的精準合成領域取得重要進展。研究團隊創制了硫酚催化的自由基氫甲酰化新方法，成功實現四取代大位阻烯烴的高效轉化（收率45-60%），攻克了因空間位阻效應導致傳統方法難以合成該類醛基分子的科學難題。相關成果發表于《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c07415）。

醛基作為關鍵藥效團廣泛存在于抗腫瘤、抗感染藥物中，但其高反應活性易與生物大分子發生脫靶共價結合，導致毒副作用（圖1a）。研究表明，通過在醛基α位引入大位阻基團產生空間屏蔽效應，可同時保留藥物活性并顯著降低反應性，為藥物安全性設計提供新路徑。然而，傳統金屬催化氫甲酰化難以克服大位阻烯烴的空間排斥，現有自由基氫酰化體系無法實現非活化大位阻烯烴轉化（圖1b）。

圖1 大位阻醛的醫學價值與傳統合成瓶頸

基于前期烷氧自由基研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 2017），研究團隊首次發現烷氧自由基α位HX（X=鹵素）消除新反應性，并據此開發新型試劑N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺（作為唯一甲酰自由基前體入選EROS權威試劑庫），實現甲酰自由基的高效、可控產生（Angew. Chem. Int. Ed. 2023）。在此基礎上，團隊創制了硫酚催化的自由基氫甲酰化體系：以N-氯甲氧基試劑為甲酰自由基源，通過3,5-三氟甲基硫酚催化實現氫原子轉移，突破性完成四取代大位阻烯烴高效轉化（圖2）。理論計算（藍宇課題組合作）揭示：硫酚催化劑通過降低氫原子轉移能壘（ΔG? = 8.3 kcal/mol），加速催化循環，解決未活化大位阻烯烴的加成難題。該方法通過精準調控醛基α位空間位阻，在保留藥物靶向功能的同時降低脫靶毒性風險，為PROTAC降解劑與抗體藥物偶聯物（ADC）關鍵中間體合成提供新策略。

圖2 硫酚催化自由基氫甲酰化新策略

該工作共同第一作者為：王易思成（中國科學院上海有機化學研究所/上海科技大學聯合培養碩士研究生）、暴盼盼（鄭州大學博士研究生）、董曉娟（中國科學院上海有機化學研究所/華中師范大學聯合培養博士研究生），共同通訊作者為：陳以昀研究員（中國科學院上海有機化學研究所）、藍宇教授（鄭州大學）。該研究獲國家自然科學基金重點項目、上海市科委、生命過程小分子調控全國重點實驗室支持。

Thiophenol-Catalyzed Radical Hydroformylation of Unactivated, Sterically Hindered Alkenes. J. Am. Chem. Soc. 2025,https://doi.org/10.1021/jacs.5c07415.

Yisicheng Wang^#, Panpan Bao^#, Xiaojuan Dong^#, Yu Lan*, Yiyun Chen*

陳以昀課題組主頁：