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蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）參與信號轉(zhuǎn)導、結(jié)構(gòu)組裝以及細胞周期調(diào)控等過程。PPI的失衡或異常可直接引發(fā)癌癥、神經(jīng)退行性病變及自身免疫病等一系列疾病。傳統(tǒng)的PPI抑制劑開發(fā)受限于界面平坦、親和力低等問題，其藥物化學優(yōu)化是目前研究的難點，難以快速獲得高活性、高選擇性的PPI先導化合物。針對上述問題，中國科學院上海藥物研究所羅成及其合作團隊創(chuàng)造性提出“強支點占據(jù)-杠桿干擾”（Fulcrum Occupancy–Leverage Perturbation，F(xiàn)OLP）的PPI先導化合物設計策略，將已知高親和力片段作為“支點”（Fulcrum）穩(wěn)固錨定正構(gòu)口袋，再利用分子模擬技術(shù)設計“杠桿”（Leverage）伸入鄰近的互作界面處潛在變構(gòu)口袋，擾動互作界面，快速獲得高活性PPI抑制劑。從而實現(xiàn)撬動PPI，最終破壞PPI的目的。相關(guān)成果于2025年8月19日以“Fulcrum Occupancy–Leverage Perturbation Strategy Enables Rapid Discovery of Potent CDK2–Cyclin A2 Interaction Inhibitors”為題在線發(fā)表于Angewandte Chemie International Edition，并被推薦為“Hot Paper”。

PPI廣泛參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展、惡化及遷移的各個過程，并在其中發(fā)揮重要促進作用，與傳統(tǒng)藥物靶標相比，PPI界面具有開放性、動態(tài)性、廣泛性等特點。針對這一關(guān)鍵問題，羅成課題組及其合作者長期開發(fā)化學生物學新技術(shù)、新方法，聚焦PPI新靶標發(fā)現(xiàn)與化學干預，取得系列原創(chuàng)性成果：基于虛擬篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了首個靶向銅離子伴侶蛋白Atox1和CCS二聚體PPI的小分子抑制劑（Nature Chem 2015）和SPOP/PTEN的PPI先導化合物（Cancer Cell 2016）；靶向EED-EZH2互作界面，獲得其首個PPI抑制劑（J Med Chem 2014, J Med Chem 2021）; 靶向LC3/P62，設計了國際上首個進入臨床的LC3候選藥物（Angew Chem 2021, J Med Chem 2024）；基于CDK12-DDB1-Cyclin K復合物調(diào)控，提出“雙位點”穩(wěn)定互作，獲得其新型分子膠（Nat Commun 2024）；發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物丹酚酸B可增強PRDX1-DOK3相互作用，緩解類風濕性關(guān)節(jié)炎（APSB 2025）等。

該研究針對PPI抑制劑設計耗時低效、難以快速獲得高活性先導化合物的問題，提出FOLP新策略并以CDK2-Cyclin A2為模型完成其概念驗證。首先，通過分子動力學模擬和基于深度學習的口袋發(fā)現(xiàn)工具PocketMiner，確定CDK2的A-loop位置存在潛在的變構(gòu)口袋。進而，以泛CDK抑制劑AT7519為“支點”往A-loop口袋延伸杠桿，快速合成并篩選出nM級PPI抑制劑LC-K2CAin-3（IC₅₀ = 32.1 nM）。X射線衍射復合物晶體結(jié)構(gòu)和氫氘交換質(zhì)譜數(shù)據(jù)證實該化合物穩(wěn)定A-loop，將CDK2鎖定在不利于與Cyclin A2結(jié)合的構(gòu)象，從而瓦解其蛋白-蛋白相互作用。最終，LC-K2CAin-3在CDK2高表達的黑色素瘤細胞中通過選擇性破壞CDK2與Cyclin A2相互作用，進而誘導G2/M期阻滯與細胞凋亡，確證其具備抗腫瘤的潛力。

綜上所述，該策略不僅可為PPI領(lǐng)域研究提供新的概念和方法，該工作流程和理論依據(jù)將有助于針對其它PPI調(diào)控劑的未來開發(fā)。

上海藥物所羅成研究員、周兵研究員、陳奕研究員和華東師范大學陳示潔研究員為該論文共同通訊作者。上海藥物所孫葛博士、浙江大學/上海藥物所聯(lián)合培養(yǎng)博士池帥帥、原上海藥物所李佳城博士（現(xiàn)為芝加哥大學博士后），上海藥物所徐盼博士、林婷婷博士和博士后陳超為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家蛋白質(zhì)中心（上海）、上海同步輻射光源的支持，獲得了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助。

全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.202513542

圖1. 傳統(tǒng)PPI設計策略與FOLP策略的優(yōu)劣比較

圖2. CDK2-Cyclin?A2互作抑制劑LC-K2CAin-3的活性表征與結(jié)構(gòu)基礎解析

（供稿部門：羅成課題組）